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Sindromi Miasteniche Congenite (CMS)

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Sindromi Miasteniche Congenite (CMS)

Definizione

Le sindromi miasteniche congenite non sono malattie autoimmuni, ma patologie genetiche ereditarie dovute a mutazioni di geni che codificano per proteine chiave della giunzione neuromuscolare. Nella placca esiste inoltre uno sviluppo dalla forma fetale a quella adulta, e qualunque delle proteine coinvolte può essere mutata.

Esordio

Solitamente alla nascita o nella prima infanzia, ma esistono forme a esordio adulto misconosciute: sono stati diagnosticati pazienti con miastenia congenita anche a 90 anni. Davanti a una forma sieronegativa, anche in età avanzata, va sempre considerata l’ipotesi di una miastenia congenita e avviata un’adeguata indagine genetica.

Quadro clinico

Ptosi, oftalmoplegia, segni bulbari, difficoltà respiratorie, ipotonia, ritardo motorio. Sono spesso confuse con miopatie o con paralisi cerebrali; il quadro può simulare una miopatia e risultare fuorviante.

La fluttuazione è meno evidente che nelle forme acquisite.

Diagnosi

Gli anticorpi anti-AChR e anti-MuSK sono negativi. La conferma è genetica, con analisi NGS mediante pannello geni CMS; in questi casi l’analisi genetica è lo strumento decisivo.

Nel diagramma è possibile vedere la frequenza delle mutazioni dei geni che determinano sindromi miasteniche congenite.

Ruolo del test elettrofisiologico

L’esame elettrofisiologico può distinguere se la problematica è presinaptica, sinaptica o postsinaptica. Questo serve perché la lettura dell’esoma restituisce molte varianti di incerto significato (VUS): la correlazione con clinica e neurofisiologia può far capire quale delle VUS è quella patogenetica, anche ai fini del counseling ai genitori (vedi Interpretazione delle Varianti (Criteri SIGU e Classificazione ACMG)).

Classificazione per sede

  • Presinaptiche: es. deficit di CHAT (colina acetiltransferasi).
  • Sinaptiche: es. deficit di COLQ (acetilcolinesterasi).
  • Postsinaptiche: es. deficit del recettore AChR, RAPSN, DOK7.

Terapia

La diagnosi differenziale con le forme autoimmuni è cruciale perché le CMS non rispondono agli immunosoppressori, essendo genetiche e non autoimmuni.

  • Alcune forme rispondono bene alla piridostigmina.
  • Altre (es. deficit di COLQ o DOK7) possono peggiorare con gli anticolinesterasici: è l’effetto paradosso.
  • Per queste ultime si possono usare farmaci come efedrina o salbutamolo.

Nei difetti congeniti della placca le sostanze in grado di potenziarne la funzione sono più eterogenee rispetto alla miastenia autoimmune, dove si usano anticolinesterasici o 3,4-diaminopiridina. Le forme con effetto paradosso alla piridostigmina sono caratterizzate da specifici reperti neurofisiologici, che orientano il percorso diagnostico e l’indicazione all’analisi dell’esoma.

⚠️ Indicazioni del docente

Qualsiasi tentativo terapeutico in un bambino con sospetta miastenia congenita deve essere effettuato in un ambiente protetto, perché la modulazione della quantità di acetilcolina a livello della placca può indurre risposte imprevedibili.

Casi clinici

  • Neonato con mutazione di CHAT: esordio alla nascita, difficoltà dei muscoli oculomotori, debolezza dei muscoli bulbo-facciali, ipotonia, insufficienza respiratoria, segni miogenici all’elettromiografia. L’interessamento oculare e bulbare ha fatto sospettare una miastenia; la colina acetiltransferasi è l’enzima presente nei motoneuroni che serve a sintetizzare l’acetilcolina.

  • Bambino di 6 mesi con mutazione di COLQ: ipotonia generalizzata, difficoltà di deglutizione con episodi di insufficienza respiratoria, ptosi, oftalmoparesi e ridotta motilità spontanea. Anticorpi negativi.

  • Paziente adulto inizialmente interpretato come miopatico, che aveva in realtà una forma di miastenia congenita: l’interessamento oculare indirizzava il sospetto.

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