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Sclerosi Multipla

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Sclerosi Multipla

Patologia neurodegenerativa a base autoimmune. Il bersaglio principale dei linfociti T CD4 autoreattivi è la mielina che riveste gli assoni: essa isola elettricamente l’assone e permette la conduzione saltatoria del potenziale d’azione.

Nella SM la mielina degenera e si formano placche di demielinizzazione (aree di infiammazione e morte cellulare nel SNC). La conduzione nervosa viene rallentata o bloccata → deficit neurologici variabili.

Fattori di rischio

  • Genetico: forte associazione con MHC II (alcuni alleli HLA-DR portano all’attivazione patogenica dei CD4 autoreattivi).
  • Ambientale: il più importante è l’Epstein-Barr Virus (EBV) (vedi Mimetismo Molecolare).

Forme cliniche

  1. Relapsing-remitting (RR-MS): la forma più comune (~85% all’esordio), tipica della donna giovane. Alterna ricadute (attacchi acuti, nuovi deficit neurologici da una placca infiammatoria attiva) a remissioni in cui i sintomi regrediscono, del tutto o in parte, grazie alla rimielinizzazione e al recupero funzionale. È la fase in cui l’infiammazione domina → la più responsiva ai farmaci immunomodulanti. Col tempo il recupero tra un attacco e l’altro diventa incompleto e la disabilità si accumula.
  2. Secondary progressive (SP-MS): l’evoluzione tardiva di molte RR-MS. Il decorso diventa progressivo e continuo, con o senza ricadute sovrapposte. Qui prevale la neurodegenerazione (perdita assonale) più che l’infiammazione → risposta alle terapie minore.
  3. Primary progressive (PP-MS): nel ~15% dei pazienti la malattia è progressiva sin dall’inizio, senza ricadute-remissioni; colpisce più spesso in età più avanzata ed è la forma storicamente più difficile da trattare (l’unico farmaco con efficacia dimostrata è l’ocrelizumab).

La differenza chiave è tra componente infiammatoria (ricadute, reversibile, target dei farmaci) e componente neurodegenerativa (progressione, danno assonale irreversibile).

Meccanismi immunologici

I principali responsabili sono i linfociti T CD4 autoreattivi contro antigeni della mielina:

  • MBP (Myelin Basic Protein).
  • MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein).

Nei pazienti si trovano cellule Th17 ibride (via dettagliata nell’Th17), che producono IFN-γ (pro-infiammatorio) e GM-CSF (neurotossico). Sono arricchite sia nel sangue sia nel liquido cerebrospinale (CSF) e correlano con la gravità della malattia (disease score).

(Integrazione da: sbobina 085-092)

Terapie

La logica comune è impedire ai linfociti autoreattivi di danneggiare la mielina, agendo su punti diversi del loro percorso: dove maturano, come escono dai linfonodi, come entrano nel SNC, o eliminandoli del tutto.

  • IFN-β (interferone β): primo farmaco usato. Immunomodulatore ad ampio spettro — sposta la risposta da pro- ad anti-infiammatoria, riduce la migrazione dei linfociti attraverso la barriera ematoencefalica e frena la proliferazione dei Th17 patogenici (forse anche un effetto antivirale sull’EBV). Limiti: efficacia modesta e molti effetti collaterali (sindrome simil-influenzale).
  • Natalizumab (anti-integrina α4β1): blocca l’ingresso dei linfociti nel SNC impedendo l’adesione all’endotelio dei vasi cerebrali (vedi Migrazione Linfocitaria e Terapie Anti-integrine). Molto efficace su ricadute e progressione, ma il “blindare” il SNC dall’immunosorveglianza espone alla PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva) da riattivazione del virus JC.
  • Fingolimod (modulatore di S1P): non blocca l’ingresso ma l’uscita dei linfociti dai linfonodi (internalizza il recettore S1P1 necessario per uscire) → i linfociti restano sequestrati nei linfonodi, pochi in circolo, e non raggiungono il SNC.
  • Ocrelizumab (anti-CD20): depleta i linfociti B, che nella SM presentano antigeni e sostengono l’infiammazione. Molto efficace e più maneggevole del Natalizumab; è il primo farmaco utile anche nella forma progressiva (PP-MS).
  • Alemtuzumab (anti-CD52): provoca una deplezione massiccia e prolungata di linfociti T e B (CD52 è espresso da entrambi) → riservato ai casi gravi/aggressivi per il rischio di autoimmunità secondaria.
  • Rituximab (anti-CD20): meccanismo analogo all’ocrelizumab, usato off-label.

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