Mutant Selection Window e Dosaggio Corretto degli Antibiotici

Principio: “frapper fort, frapper vite”

Ehrlich — l’autore del Salvarsan (Arsfenamina), il primo farmaco nato da uno screening sistematico — postulò uno dei fondamenti della terapia antimicrobica: «frapper fort, frapper vite» (colpisci forte e colpisci in fretta). In pratica: non attendere per somministrare l’antibiotico (non aspettare nemmeno l’esito dell’esame colturale), usare l’antibiotico con l’indicazione adatta e al dosaggio più alto e corretto possibile. La tendenza opposta — sottodosare i farmaci per cautela sulla sicurezza — in antibiotico-terapia diventa pericolosa.

I tre scenari di dosaggio

A seconda della dose somministrata rispetto alla finestra di selezione dei mutanti (Mutant Selection Window, MSW):

1. Dosaggio corretto (quello indicato in scheda tecnica): uccide i microbi, il paziente guarisce, nessuna selezione di resistenti.
2. Dosaggio troppo basso (sotto la MSW): nessun effetto. L’antibiotico è somministrato inutilmente — il paziente non guarisce — ma dal punto di vista delle resistenze non si fa danno.
3. Dosaggio intermedio (dentro la MSW): è lo scenario più pericoloso e più frequente. Si selezionano i mutanti resistenti.

La finestra di selezione dei mutanti. In ordinata la concentrazione plasmatica, in ascissa il tempo; la banda arancione compresa tra la MIC e la MPC (mutant prevention concentration) è la mutant selection window. La curva più alta supera la MPC ed è deleteria sia per la popolazione sensibile sia per la sottopopolazione resistente (piastra vuota); la curva intermedia resta dentro la finestra e seleziona la sottopopolazione resistente (piastra rossa); la curva più bassa non raggiunge la MIC e non produce alcun effetto (piastra invariata). Figura della sbobina 44.

Perché il dosaggio intermedio seleziona i resistenti

In una popolazione batterica esistono naturalmente patogeni suscettibili e patogeni resistenti, perché il patogeno tende a mutare: alcuni cloni hanno fitness superiore, altri inferiore. Finché competono tutti insieme per le risorse, un dosaggio intermedio elimina i competitor suscettibili e seleziona i resistenti, migliorandone ulteriormente la fitness (vengono liberati dalla competizione). Da qui poi le resistenze si diffondono anche ad altre specie tramite plasmidi.

Complicazione clinica: il paziente critico

A volte non basta nemmeno il dosaggio da scheda tecnica, perché questo è studiato sul paziente medio, non sul paziente di rianimazione — uno dei principali setting d’uso degli antibiotici. Il paziente critico ha le caratteristiche farmacocinetiche sovvertite, di cui si deve tenere conto: raggiungere le concentrazioni efficaci che non inducono mutazioni diventa difficile.

🔗 Collegamenti

• Antibiotico-resistenza — ⬇️ conseguenza del dosaggio scorretto
• Storia degli Antibiotici — 🔗 Ehrlich, autore del principio