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Variabilità della Risposta Farmacologica

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Variabilità della Risposta Farmacologica

I pazienti rispondono in modo variabile ai farmaci. Le reazioni, sia terapeutiche sia avverse, dipendono dall’esposizione sistemica, cioè da quanto i tessuti vengono effettivamente esposti al farmaco. Su questa esposizione influiscono la malattia di fondo (una patologia debilitante riduce la tolleranza alla terapia), le caratteristiche del paziente (genere, etnia, peso, genetica, stato socio-economico), la compliance e le interazioni farmacologiche. Va inoltre ricordato che molte dosi sono standard (es. paracetamolo, indipendente dal BMI), mentre altri farmaci — specie oncologici — si dosano per mg/kg o per superficie corporea (m²).

Variabilità della clearance (coefficiente di variazione, CV%) per 14 antitumorali dosati sulla superficie corporea. Anche normalizzando la dose sui m², la clearance varia fra i pazienti dal 25% a quasi il 70%: la stessa dose “corretta per taglia” produce esposizioni molto diverse. È l’argomento a favore del monitoraggio terapeutico anche in oncologia. (Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0)

Meccanismi che contribuiscono alla variabilità

  • Fattori farmacocinetici: variazioni della quantità di farmaco che raggiunge il bersaglio (alterazioni di assorbimento o di Clearance). Esempio: i β2-agonisti inalatori per l’asma (es. salbutamolo) richiedono coordinazione spruzzo-inspirazione e, nell’uso protratto, danno tachifilassi (down-regulation recettoriale) con riduzione progressiva dell’effetto.
  • Covarianti: gruppo etnico, età, peso, stato sociale, genere.
  • Fattori endogeni: es. negli analgesici, la diversa sensibilità dolorifica legata ai ligandi endogeni (endorfine) modula la risposta al farmaco.
  • Variazione del numero di recettori.
  • Età e condizione del paziente (vedi sotto).
  • Funzione renale.
  • Emivita, che tende ad aumentare.
  • Riduzione del flusso ematico epatico: in cirrosi o danno epatico la clearance si riduce e la dose va corretta sui valori di bilirubinemia. Anche l’ipoalbuminemia aumenta la quota libera → eccesso di effetto e tossicità.

Esempio: la variabilità genetica del metabolismo

Il caso più netto — perché la variabilità non è graduale ma divide i pazienti in gruppi distinti — è la codeina, profarmaco che deve essere convertito in morfina dal CYP2D6. Lo stesso identico dosaggio produce tre esiti opposti secondo il genotipo:

FenotipoCosa succedeConseguenza clinica
Poor metabolizer (~7% dei caucasici)poca o nessuna conversione in morfinanessuna analgesia — il paziente sembra “resistente” al farmaco
Normaleconversione attesaanalgesia
Ultrarapid metabolizerconversione eccessiva e rapida⚠️ depressione respiratoria, descritta con esito fatale in età pediatrica e nel lattante allattato

È l’illustrazione del principio enunciato in Biodisponibilità: davanti a una terapia inefficace non si etichetta il paziente come resistente prima di aver considerato interazioni, variabilità e diversa espressione enzimatica.

Età come determinante

  • Neonato: immaturità metabolica — il CYP3A4 matura dopo ~1 settimana, il CYP2A1 dopo 1–3 mesi (il CYP2D6 è invece subito attivo). La glucuronazione è molto bassa: in presenza di emolisi l’accumulo di bilirubina indiretta non coniugata può causare ittero nucleare (deposizione nei nuclei della base, danno neurologico permanente). La filtrazione glomerulare è ridotta (2–4 mL/min) fino all’8°–12° mese → dosi ridotte per evitare accumulo.
  • Anziano: filtrazione renale fino al 50% del giovane adulto oltre i 70 anni; minore massa muscolare e maggiore componente lipidica. L’emivita aumenta e va considerato il rischio di accumulo.

Le patologie polmonari possono alterare il metabolismo epatico e sistemico per l’ipossia cronica, che peggiora la perfusione degli organi e la funzionalità enzimatica.

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