Farmaci nell’Età Evolutiva (Criticità)

Per età evolutiva si intende la fascia di età < 18 anni, in cui l’utilizzo dei farmaci presenta criticità specifiche, in primis la difficoltà di stabilire quando un farmaco serve davvero e quando il suo uso è inutile.

Criticità principali

• Non efficacia del farmaco.
• Reazioni avverse.
• Formulazioni non appropriate per un soggetto in via di sviluppo.
• Ritardo di accesso ai farmaci innovativi.

flowchart TD
  A["ETICA<br/>i comitati etici limitano<br/>il reclutamento di minori"] --> D["POCHI STUDI CLINICI PEDIATRICI"]
  B["METODOLOGIA<br/>piu semplice campionare adulti<br/>che collaborano"] --> D
  C["ECONOMIA<br/>bacino di utenti piccolo<br/>→ scarso investimento"] --> D
  D --> E["⚠️ solo il 50% dei farmaci usati<br/>in eta evolutiva ha prove cliniche"]
  E --> F["non efficacia"]
  E --> G["reazioni avverse"]
  E --> H["formulazioni non appropriate"]
  E --> I["ritardo di accesso ai farmaci innovativi"]
  J["il bambino NON e un mini-adulto:<br/>organi e SNC in maturazione"] --> E

Queste criticità esistono anche nell’adulto (dovute alla variabilità interindividuale), ma in età evolutiva sono particolarmente impattanti perché gli studi clinici pediatrici sono molto pochi, per tre ordini di motivi:

• Questioni etiche: i comitati etici pongono forti paletti al reclutamento di minori, perché possono esserci effetti a lungo termine non identificabili nell’immediato.
• Problemi metodologici: è più semplice campionare soggetti adulti, grazie alla loro collaborazione diretta.
• Problemi economici: le case farmaceutiche investono poco sui farmaci pediatrici per via dei rischi economici, dato che il bacino di utenti è molto minore rispetto alla popolazione adulta.

La conseguenza è che solo il 50% dei farmaci usati in età evolutiva ha alla base prove cliniche che ne attestino l’efficacia rispetto agli effetti negativi.

Il bambino non è un “mini-adulto”

Nella maggior parte dei casi il bambino viene considerato un mini-adulto con tutti gli organi e i tessuti in via di sviluppo. È un’idea logicamente semplicistica e sbagliata: il bambino non è un adulto di dimensioni inferiori, e l’impatto di un farmaco — in particolare a livello del SNC ancora in maturazione (vedi Sviluppo del SNC in Età Evolutiva (Sinaptogenesi e Sprouting)) — è diverso da quello nell’adulto.

Dati AIFA 2023

Secondo il rapporto AIFA 2023 sull’utilizzo dei farmaci:

• 9 milioni di individui in età pediatrica hanno ricevuto un trattamento farmacologico (48,6% del totale pediatrico).
• Tendenza in aumento delle prescrizioni (+14%).
• Il picco d’uso è in età prescolare (1-5 anni), con il 66% di utilizzo; in riduzione nelle età successive.
• Classi più utilizzate (dalla più alla meno usata): antinfettivi, farmaci respiratori, sostituti ormonali, farmaci del SNC, farmaci gastrointestinali.

Farmaci del SNC in età pediatrica

• Antiepilettici (es. acido valproico): molte forme epilettiche sono pediatriche e tendono a regredire con l’età, ma vanno comunque trattate nella manifestazione acuta. Spesso le crisi epilettiche si associano ad altre patologie del SNC dell’età evolutiva (ADHD e spettro autistico). ⚠️ L’acido valproico è però anche il teratogeno più noto della classe, con restrizioni EMA severe nella donna in età fertile.
• Sertralina (antidepressivo) — l’SSRI con le maggiori evidenze pediatriche, ma vedi l’avvertenza sull’effetto pro-depressivo del blocco del SERT nel SNC immaturo in Sviluppo del SNC in Età Evolutiva (Sinaptogenesi e Sprouting).
• Antipsicotici di 2ª generazione (aripiprazolo, risperidone), usati nel disturbo dello spettro autistico.
• Psicostimolanti (metilfenidato, e in alternativa l’atomoxetina), usati nell’ADHD.

Razionale degli antiepilettici: nascono dalla necessità di ristabilire l’equilibrio perso nel neurone, che subisce uno sbilanciamento netto verso i sistemi eccitatori. Mirano ad attivare i sistemi GABAergici inibitori e a inibire quelli glutammatergici eccitatori a livello presinaptico (es. benzodiazepine, barbiturici). Il quadro completo è in Strategie Farmacologiche Antiepilettiche.

Due farmaci che rovesciano il quadro

Le criticità elencate sopra hanno due eccezioni istruttive, entrambe in questo programma.

La caffeina è il farmaco di prima scelta nell’apnea del pretermine: uno dei pochi farmaci del SNC con indicazione consolidata nel neonato. Funziona proprio perché ha un indice terapeutico ampio, e viene somministrata una volta al giorno perché nel pretermine il CYP1A2 immaturo porta l’emivita a decine di ore — l’esempio più netto del fatto che il bambino non è un adulto in scala.

Il tisagenlecleucel (CAR-T anti-CD19) ha invece un’indicazione primariamente pediatrica — leucemia linfoblastica acuta fino a 25 anni — in un campo, quello dei farmaci innovativi, che di norma arriva al bambino con anni di ritardo. È l’eccezione al «ritardo di accesso» elencato fra le criticità.

🔗 Collegamenti

• Sviluppo del SNC in Età Evolutiva (Sinaptogenesi e Sprouting) — 🔗 base biologica delle criticità farmacologiche
• Disturbo da Deficit dell’Attenzione e Iperattività (ADHD) — 📋 patologia dell’età evolutiva
• Disturbo dello Spettro Autistico — 📋 patologia dell’età evolutiva
• Reazione Avversa Grave — 🔗 criticità delle reazioni avverse