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Anomalie Cromosomiche

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Anomalie Cromosomiche

Le anomalie cromosomiche (o mutazioni cromosomiche) sono alterazioni del cariotipo che coinvolgono il numero o la struttura dei cromosomi. Rappresentano una causa di rilevante impatto clinico nella popolazione umana.

Rilevanza Epidemiologica e Clinica

Le anomalie cromosomiche si associano frequentemente a patologie gravi con quadri clinici invalidanti:

  • Incidenza nei nati vivi: Circa 1 su 200 neonati presenta una patologia cromosomica clinicamente manifesta.
  • Aborti spontanei: Più del 50% degli aborti spontanei del primo trimestre è causato da un’anomalia cromosomica insorta de novo.
  • Riarrangiamenti bilanciati: Circa 1 individuo su 100 nella popolazione generale è portatore sano di un riarrangiamento cromosomico bilanciato. Questi soggetti non presentano un fenotipo clinico alterato, ma manifestano frequentemente problemi nella sfera riproduttiva (infertilità, poliabortività, nascita di prole con anomalie sbilanciate).
  • Oncologia: La maggior parte dei tumori (in particolare i tumori solidi) presenta anomalie cromosomiche multiple acquisite. In oncoematologia, specifici riarrangiamenti cromosomici (es. il cromosoma Philadelphia) definiscono precisi sottotipi neoplastici e guidano la diagnosi e la terapia mirata.

(Integrazione da: sbobina 22)

  • Frequenza complessiva alla nascita: In assenza di diagnosi prenatale, la frequenza di alterazioni del cariotipo alla nascita è inferiore all’1%.
  • L’iceberg dei concepimenti: Si stima che circa il 25-30% dei concepimenti presenti anomalie cromosomiche incompatibili con la sopravvivenza o con la nascita a termine. La stragrande maggioranza di questi sbilanciamenti è eliminata tramite aborto spontaneo precoce e spesso silente (prima che la donna si accorga della gravidanza). La nascita a termine è biologicamente la deviazione da una norma di fallimento riproduttivo precoce.

Classificazione per Natura del Difetto

Le anomalie cromosomiche si suddividono in due categorie principali:

1. Anomalie Numeriche

Comportano una variazione del numero complessivo di cromosomi rispetto all’assetto diploide normale ():

  • Poliploidie: Presenza di interi set cromosomici aggiuntivi (es. triploidia , tetraploidia ). Risultano sempre incompatibili con la vita post-natale.
  • Aneuploidie: Variazione del numero di singoli cromosomi (in eccesso o in difetto). Le forme principali sono:
    • Trisomie: Presenza di tre copie di un cromosoma (es. trisomia 21 o Sindrome di Down, trisomia 13 o sindrome di Patau, trisomia 18 o sindrome di Edwards).
    • Monosomie: Presenza di una sola copia di un cromosoma (es. monosomia del cromosoma X o Sindrome di Turner ). Le monosomie autosomiche sono sempre letali nelle primissime fasi di sviluppo embrionale.

2. Anomalie Strutturali

Il numero totale di cromosomi è normale, ma l’organizzazione interna o l’integrità strutturale di uno o più cromosomi è alterata (a causa di rotture cromosomiche seguite da ricongiunzioni errate). Le estremità delle rotture cromosomiche sono instabili (estremità tronche) e tendono ad attaccarsi ad altre porzioni rotte.

Le mutazioni strutturali si classificano secondo tre criteri principali:

A. Effetto sul Dosaggio Genico

  • Bilanciate: Non comportano perdita o acquisizione di materiale genetico. Il fenotipo del portatore è sano, poiché il numero totale di geni attivi non varia (es. Traslocazione Reciproca, Traslocazione Robertsoniana, Inversione Cromosomica, Inserzione Cromosomica bilanciate).
  • Sbilanciate: Comportano la perdita o l’acquisizione di frammenti di DNA cromosomico, alterando il dosaggio genico (es. Delezione Cromosomica, Duplicazione Cromosomica ed anomalie derivate sbilanciate). La severità clinica dipende da tre fattori:
    1. Dimensione del tratto coinvolto: Tratti più grandi causano sbilanciamenti maggiori.
    2. Densità genica della regione: La perdita/acquisizione in regioni altamente codificanti è più grave.
    3. Sensibilità al dosaggio: Dipende dal fatto che i geni coinvolti richiedano un dosaggio preciso (aploinsufficienza o intolleranza alla tripla copia).

B. Numero di Cromosomi Coinvolti

C. Tipo di Variazione Strutturale

Esempio: Traslocazione Robertsoniana (fusione centromerica)

Coinvolge i cromosomi acrocentrici (es. cromosomi 14 e 21).

  • I bracci lunghi di due cromosomi acrocentrici si fondono a livello del centromero, perdendo i rispettivi bracci corti (che contengono solo DNA satellite non essenziale).
  • Il portatore ha 45 cromosomi ed è fenotipicamente sano e bilanciato.
  • Tuttavia, durante la meiosi del portatore, la segregazione cromosomica anomala genera gameti sbilanciati. Questo comporta un elevato rischio di trasmettere una trisomia 21 sbilanciata alla progenie: circa il 3% dei casi totali di Sindrome di Down è causato da una traslocazione robertsoniana ereditata da un genitore portatore sano.

Classificazione per Insorgenza temporale

  • Costitutive: L’anomalia cromosomica è presente in tutte le cellule dell’organismo. Deriva da un difetto ereditato da un genitore o insorto de novo durante la gametogenesi materna o paterna.
  • Acquisite: L’anomalia compare post-zigoticamente in una singola cellula somatica durante la vita post-natale (es. mutazione somatica alla base della tumorigenesi).
  • Mosaicismo: Se l’errore post-zigotico avviene durante le prime fasi dello sviluppo embrionale, coesistono nello stesso individuo linee cellulari sane e linee mutate (vedi Mosaicismo). Alcune anomalie cromosomiche gravi, letali allo stato costitutivo, sono compatibili con la vita post-natale solo se confinate in uno stato di mosaicismo.

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