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Levodopa

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Levodopa

Razionale

L’obiettivo della terapia della Malattia di Parkinson è aumentare la dopamina, che è deficitaria.

  • La dopamina non si può somministrare direttamente: non attraversa la barriera ematoencefalica, quindi non darebbe benefici e provocherebbe solo sintomi sistemici fino allo shock (nausea, vomito, diarrea).
  • La levodopa (L-dopa), precursore della dopamina, attraversa la BEE.

Meccanismo d’azione

Periferia

  • Prima di attraversare la BEE la levodopa viene convertita in dopamina dalla dopa-decarbossilasi periferica → di nuovo dopamina che non passa la BEE e causa effetti sistemici (nausea, vomito).
  • Per questo si associa un inibitore della dopa-decarbossilasi, che non attraversa la BEE:
    • benserazide (brevetto europeo) → con levodopa nel Madopar;
    • carbidopa (brevetto americano) → con levodopa nel Sinemet.
  • In periferia anche le COMT catabolizzano L-dopa e dopamina: gli inibitori delle COMT (entacapone, opicapone, tolcapone; solo il tolcapone agisce anche a livello centrale) potenziano l’effetto della L-dopa.

Sinapsi dopaminergica

  1. Fisiologicamente la levodopa è sintetizzata dalla tirosina tramite la tirosina-idrossilasi.
  2. Nel neurone la levodopa è convertita in dopamina dalla dopa-decarbossilasi.
  3. La dopamina viene immagazzinata in vescicole e rilasciata nello spazio sinaptico, dove agisce sui recettori D1 (attiva la via diretta) e D2 (inibisce la via indiretta) (Gangli della Base (Via Diretta e Indiretta)).
  4. Viene ricaptata dal trasportatore della dopamina e reimmagazzinata (è il trasportatore visualizzato dalla SPECT con DaTscan).
  5. Viene infine degradata da MAO-B e COMT (in genere a livello astrocitario, ma non solo) → bersaglio degli inibitori MAO-B e COMT (Terapia della Malattia di Parkinson).

Farmacocinetica

  • Emivita breve: 3–4 ore, a volte 5–6 → il paziente deve assumerla 3–6 volte al giorno; terapia molto impegnativa.
  • Somministrazione pulsatile: all’inizio il paziente non se ne accorge, poi percepisce la pulsatilità (sta bene al picco, male quando l’effetto finisce) → Complicanze Motorie della Levodopa.

Formulazioni

  • Melevodopa: si scioglie in acqua ed entra in circolo più velocemente; utile al mattino o nei pazienti con problemi di assorbimento. Svantaggio: l’effetto svanisce prima.
  • Duodopa: rilasciata in continuo tramite PEG, per livelli costanti di L-dopa. Svantaggio: intervento chirurgico per la PEG, che va poi mantenuta.
  • Formulazioni sottocutanee: anch’esse con rilascio costante nel tempo.

L’obiettivo delle formulazioni continue è mantenere una dose costante all’interno della finestra terapeutica, che si restringe con la malattia.

Efficacia sui sintomi

Il miglioramento con la L-dopa è criterio di supporto alla diagnosi (Diagnosi Clinica della Malattia di Parkinson).

Effetti avversi

  • Discinesie (Complicanze Motorie della Levodopa).
  • Psicosi: come nella schizofrenia (iperattivazione dopaminergica), si possono avere disturbi comportamentali, allucinazioni visive e aggressività.
  • Nausea: la levodopa convertita in dopamina in periferia agisce sul centro del vomito. Si tratta con il domperidone, subito all’inizio della terapia per non scoraggiare il paziente.
  • Ipotensione, in pazienti che possono già averla per la malattia (Ipotensione Ortostatica).

Alimentazione

Controllare l’alimentazione nei pazienti in L-dopa: non va assunta a digiuno perché può dare nausea e sonnolenza; a stomaco pieno l’efficacia si riduce un po’, ma si riducono gli effetti collaterali.

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